Standards in der in vitro Pharmakologie (Entwurf)

Projekttitel: Standards in der in vitro Pharmakologie

Ideengeber*in:

Potenzielle Projektpartner*innen

• Berlin Institute of Health/ CENTER FOR TRANSFORMING BIOMEDICAL RESEARCH (QUEST)
• pharmzeutische Industrie (Merck, ...)

Ausgangslage

Die Entwicklung von neuartigen, auf die individuelle Molekularbiologie der Krebserkrankung angepassten Therapieverfahren ist von größtem klinischen, gesellschaftlichen und ökonomischen Interesse. Die chemische Behandlung einer Krebserkrankung zählt zu den am häufigsten eingesetzten Therapien und hat als nicht-lokal wirkende Therapie den Vorteil auf disseminierte und infiltrativ-wachsende Tumore zu bekämpfen. Gleicherweise birgt die Chemotherapie auch das Risiko Zellen anzugreifen die nicht primäres Ziel der Behandlung sind und dadurch Nebenwirkungen auszulösen. Das Erarbeiten von hoch-wirksamen anti-Krebs Chemotherapien mit möglichst geringem Risiko Nebenwirkungen auszulösen, ist im Fokus von Forschung, Klinik und Entwicklung. Einer der ersten Phasen in der Testung von Wirksamkeit und Abschätzung von potentiellen Risiken (Nebenwirkungen auf andere Zellen, Beeinflussung der Wirksamkeit von anderen Medikamenten insb. Der zugelassen Standardtherapie falls vorhanden) von Substanzen findet an Zellkulturversuchen (in vitro) statt. Im Zuge der technischen Weiterentwicklung der letzten Jahre sind eine Vielzahl an Limitierungen beim Einsatz von patienten-stämmigen Krebszellsystemen (=Krebszelllinien, Kurzzeitprimärzüchtungen) für die reproduzierbare Beurteilung der gennannten Felder aufgezeigt wurden (Ben-David et al., 2018; Haibe-Kains et al., 2013; Moher et al., 2016). In ganz ähnlicher Problematik, es besteht großer Bedarf optimierte Züchtungsprotokolle von gesunden Stammzellen zur Anwendung in der Zellersatztherapie oder Toxikologietestung zu erarbeiten. Stammzellzüchtungen gehören zu den komplexesten Zellkulturzüchtungen und bedingen oftmals eine Exposition der Zellen zu einer Vielzahl an externen Stimuli. Die Evaluation des Einflusses von Mediumszusätzen oder Umweltstoffen auf die Differenzierung und das Überleben von Stammzellen ist daher von enormen klinischen, gesellschaftlichen und ökonomischen Interesse.

Die Festlegung von Normen welche die bei den einzusetzenden Methoden/zu erfassenden Parameter einer in vitro Testreihe sowie die Erarbeitung von minimalen Anforderungen an der darauf gewonnen Testergebnisse, werden die Findung der genannten Ziele in vielfältiger Weise positiv beeinflussen (Beschleunigung der Translation und Kompatibilität der Testergebnisse in/mit andere Labore/Stakeholder; Erhöhung der Reproduzierbarkeit und damit optimaler Weise Erhöhung der klinischen Relevanz der Ergebnisse, ökonomische Einsparungen durch Reduzierung der Kosten in Folgeuntersuchungen und ggf. Reduzierung von unnötigen Wiederholungen [von Falschpositiven ersten Hits]).

Ben-David, U., Siranosian, B., Ha, G., Tang, H., Oren, Y., Hinohara, K., Strathdee, C.A., Dempster, J., Lyons, N.J., Burns, R., et al. (2018). Genetic and transcriptional evolution alters cancer cell line drug response. Nature 560, 325–330.

Haibe-Kains, B., El-Hachem, N., Birkbak, N.J., Jin, A.C., Beck, A.H., Aerts, H.J.W.L., and Quackenbush, J. (2013). Inconsistency in large pharmacogenomic studies. Nature 504, 389–393.

Moher, D., Glasziou, P., Chalmers, I., Nasser, M., Bossuyt, P.M.M., Korevaar, D.A., Graham,

Nutzen

Worin liegt das Optimierungspotential?

Es muss eine erhöhte Reproduzierbarkeit der in vitro Substanztestungen erreicht werden. Ein Ansatz zur Erhöhung der Reproduzierbarkeit ist das Festlegen von Standards, die gleichzeitig nicht die Fragilität und Instabilität des biologischen Systems eingrenzen (d.h. zu hohe Standards verringern die Chance der Reproduzierbarkeit da es eine unkalkulierbare biologische Varianz gibt, "standardization fallacy")

Wer profitiert von der Innovation und dem Standard?

Alles Stakeholder, die in irgendeiner Weise Zellkultur-Assays benutzen (d.h. Akademie, Wirkstoffhersteller, Diagnostikfirmen,).

Wie werden die Ergebnisse nach Projektabschluss verwertet?

Etablierung einer in vitro Diagnostikfirma die unter Anwendung des neuen Standards molekular-assoziierte Therapieempfehlungen ausstellt. Einreichung einer Anmeldung eines Verfahrenpatents.

Skizzieren Sie bitte die europäische/internationale Bedeutung

Aktuell werden die Kosten für die Herstellung eines neuen Wirkstoffs mit Marktzulassung auf ca. 2 Milliarden USD geschätzt (Tufts Center for the Study of Drug Development). Die in vitro Testung stellt eine der ersten funktionellen Stufen der Wirkstoffentwicklung dar. Die DIN-SPEC würde u.U. durch Erhöhung der Verlässlichkeit der auf den Zelltestungen gewonnen Ergebnisse Kosten in der Wirkstoffentwicklung senken. Eine erhöhte Reproduzierbarkeit der pharmakologischen Tests würde auch maßgeblich die Entwicklung von Diagnostikprodukten bzw. Dienstleistungen im Segment beeinflussen (=verbesserte Testverfahren, verbesserte Technologie). 

Bestehen Einreichungsmöglichkeiten bei Europäischen und internationalen Normungsorganisationen (CEN/CENELEC/ISO/IEC)?

Es sollte ein ISO Zertifizierung angestrebt werden.

Skizzieren Sie bitte die Markt- und gesellschaftliche Relevanz

Auf Grundlage der Einhaltung der DIN-SPEC könnten sich vielfältige Produktpaletten in den Segmenten Lebenswissenschaften, Zellersatztherapie, Substanzentwicklung oder personalisierte Medizin entwickeln. Daraus resultiert eine potentielle gesellschaftliche Relevanz von enormen Ausmaß, die vor allem den Bereich Gesundheit (neue Therapiemöglichkeiten, Prävention gegen umwelttoxikologische Reize) betreffen würde.

Kompetenzen und Ressourcen

Der Ideengeber hat umfangreiche Erfahrung in der präklinischen Krebsforschung und diverse Assays für Zellkulturbasierte Testsysteme etabliert. Außerdem besitzt er umfangreiche Erfahrung in der Krankheitsmodellierung in vitro (hier besonders auf Stammzellen), die als Matrizen in den in vitro Assays verwendet werden. Erfahrungen im Segment der translationalen, personalisierten Medizin vorhanden.

Diese DIN SPEC soll in der in vitro Diagnostik, sowohl im akademischen wie auch im industriellen Umfeld Anwendung finden. Dies beinhaltet die Abläufe bei der Abschätzung der Auswirkungen von chemischen und natürlichen Substanzen in der a) Frühphase der Wirkstofftestung auf Krebszellmodellen; b) Repositionierung von marktzugelassenen Medikamenten auf neue Krankheitsidentitäten; c) Abschätzung von Nebenwirkungen mit anderen Substanzen; d) Testung von eventuell toxikologischen Effekten (speziell Umweltstoffe) auf gesunden Zellen sowie e) Beurteilung der Beeinflussung des Überlebens und Differenzierungsstatus von Stammzellen. Hierbei liegt der Schwerpunkt insbesondere in der Anwendung von pharmakologischen Suchläufen (high-throughput screenings, HTS) als erste Arbeitsstufe für eine spätere Translation in vivo hin zur klinischen Erprobung/Anwendung.